Bine ați venit la pagina „Angiopoietinele în focus"
Descoperiți cum angiopoietinele reglează stabilitatea vasculară în condiții normale și cum favorizează instabilitatea vasculară în afecțiunile vasculare coroidale și retiniene.
Explorați rolul căii de semnalizare Ang1–Tie2 în afecțiunile vasculare coroidale și retiniene
Descoperiți cum angiopoietinele reglează stabilitatea vasculară în condiții normale și cum favorizează instabilitatea vasculară în afecțiunile vasculare coroidale și retiniene.
Descoperiți calea de semnalizare Ang1-Tie2: O călătorie animată
Ang-angiopoetină; EMD-edem macular diabetic; DMLV forma neovasculară - degenerescență maculară neovasculară asociată vârstei; Tie- transmembranar tyrosine kinase receptor; VEGF-factorul de creștere a endoteliului vascular
Edemul macular diabetic (EMD) și degenerescenţă maculară legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară sunt boli multifactoriale. Veți descoperi că și alți factori decât VEGF sunt implicați în patogeneză.
Datele din lumea reală a peste 78.000 de ochi ale pacienților au arătat că pacienții cu EMD sau DMLV forma neovasculară primesc mai puține injecții anti-VEGF în practica clinică în comparație cu studiile clinice și ar putea să nu îndeplinească așteptările de eficacitate, ceea ce ar putea fi cauza îmbunătățirii suboptime a vederii.1, 2
Reprezentare grafică a asocierii dintre îmbunătățirea vederii și creșterea numărului de injecții anti-VEGF în nAMD
Reprint dupa Ophthalmology Retina, 4(1), Ciulla TA, et al., Visual acuity outcomes and anti-vascular endothelial growth factor therapy intensity in neovascular age-related macular degeneration patients: a real-world analysis of 49485 eyes, 19–30, Copyright (2020), with permission of Elsevier Publishing House.
Reprezentare grafică a asocierii dintre îmbunătățirea vederii și creșterea numărului de injecții anti-VEGF în nAMD
Preluat din Visual acuity outcomes and anti-VEGF therapy intensity in diabetic macular oedema: a real-world analysis of 28658 eyes (Rezultatele acuității vizuale și intensitatea terapiei anti-VEGF în edemul macular diabetic: o analiză în condiții reale a ochilor unui număr de 28658 de pacienți), Ciulla TA, et al. 0:1–6, copyright (2020), cu permisiunea BMJ Publishing Group Ltd.
Edemul macular diabetic (EDM) și degenerescenţă maculară legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară sunt boli multifactoriale 3,4 care cauzează instabilitate vasculară, caracterizată prin permeabilitate vasculară, inflamație și neovascularizație5. Multiple căi de semnalizare, incluzând calea Ang–Tie, sunt activate de condiții de stres celular.5,6
Ce se întâmplă cu valorile Ang-1 și Ang-2 în afecțiunile retiniene?
Valorile Ang-2 sunt crescute în umoarea vitroasă a pacienților cu afecțiuni vasculare coroidale sau retiniene, inclusiv AMD, DR, dovedind astfel rolul căii de semnalizare Ang-2–Tie2 în aceste condiții patologice.7,8
Adaptat după Regula JT, et al. EMBO Mol Med. 2016.;8(11):1265.–88.© 2019. F. Hoffmann – La Roche AG Publicat în baza condițiilor licenței CC BY 4.0. Este un articol cu acces deschis în baza condițiilor licenței Creative Commons Attribution 4.0, în care utilizarea, distribuția și reproducerea în orice mediu sunt permise dacă opera originală este citată în mod corespunzător.
Valorile Ang-1 au fost similare pentru probele de vitros la pacienți cu afecțiuni retiniene sau afecțiuni vasculare coroidale și pentru probele la persoanele sănătoase, ceea ce indică valori stabile în condiții normale și patologice.a.2,3
Adaptat după Regula JT, et al. EMBO Mol Med. 2019.;11:e10666.© 2019. F. Hoffmann – La Roche AG Objavljeno pod uvjetima licence CC BY 4.0. Este un articol cu acces deschis în baza condițiilor licenței Creative Commons Attribution 4.0, în care utilizarea, distribuția și reproducerea în orice mediu sunt permise dacă opera originală este citată în mod corespunzător.
DMLV, degenerescență maculară asociată vârstei; Ang, angiopoietină; EMD, edem macular diabetic; RD, retinopatie diabetică; IVT, intravitros; DMLV forma neovasculară; RDP, retinopatie diabetică proliferativă; OVR ocluzie venoasă retiniană; TieTie, transmembranar tirozin kinase receptor; VEGF, factor de creștere endotelial vascular.
1. Ciulla TA, et al. Ophthalmol Retina. 2020.;4:19.–30.
2. Ciulla TA, et al. Br J Ophthalmol. 2021.;105:216.–21.
3. Chakravarthy U, et al. Retina. 2018.;38:343.–51.
4. Swaroop A, et al. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2009.;10:19.–43.
5. Joussen AM, et al. Eye. 2021.;35:1305.–16.
6. Saharinen P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017.;16:635.–61.
7. Regula JT, et al. EMBO Mol Med. 2016.;8:1265.–88.
8. Regula JT, et al. EMBO Mol Med. 2019.;11:e10666
Angiopoietinele ANG-1 și ANG-2 sunt proteine care joacă un rol cheie în homeostazia vaselor, angiogeneză și permeabilitate vasculară1
Ang-1 și Ang-2 se leagă de receptorul Tie2 și sunt regulatori importanți ai stabilității vasculare.1
Liganzii și receptorii de mai jos fac part din calea angiopoietinelor sau interacționează cu aceasta.
Etape importante în înțelegerea căii Ang-Tie - de la informațiile incipiente la cele mai noi descoperiri ale rolului acesteia în afecțiunile retiniene.
Etape importante în înțelegerea căii Ang-Tie - de la informațiile incipiente la cele mai noi descoperiri ale rolului acesteia în afecțiunile retiniene.
Etape importante în înțelegerea căii Ang-Tie - de la informațiile incipiente la cele mai noi descoperiri ale rolului acesteia în afecțiunile retiniene.
Etape importante în înțelegerea căii Ang-Tie - de la informațiile incipiente la cele mai noi descoperiri ale rolului acesteia în afecțiunile retiniene.
Etape importante în înțelegerea căii Ang-Tie - de la informațiile incipiente la cele mai noi descoperiri ale rolului acesteia în afecțiunile retiniene.
Etape importante în înțelegerea căii Ang-Tie - de la informațiile incipiente la cele mai noi descoperiri ale rolului acesteia în afecțiunile retiniene.
Etape importante în înțelegerea căii Ang-Tie - de la informațiile incipiente la cele mai noi descoperiri ale rolului acesteia în afecțiunile retiniene.
Etape importante în înțelegerea căii Ang-Tie - de la informațiile incipiente la cele mai noi descoperiri ale rolului acesteia în afecțiunile retiniene.
Etape importante în înțelegerea căii Ang-Tie - de la informațiile incipiente la cele mai noi descoperiri ale rolului acesteia în afecțiunile retiniene.
Ang-1 este recunoscut ca ligand pentru receptorul Tie2 care ar putea induce activarea Tie2 în celulele endoteliale
Ang-2 a fost recunoscută ca antagonist natural pentru receptorul Tie2.
Ang-1 și Ang-2 modulează neovascularizarea postnatală indusă de VEGF
VEGF și Ang-2 lucrează împreună pentru a iniția angiogeneza și creșterea tumorală Studiile ulterioare au sugerat o asociere între nivelurile serice de Ang-2 și progresia cancerului, sugerând un rol potențial al Ang-2 ca factor de prognostic.13 – 17
Ang-1 mediază supraviețuirea celulelor endoteliale prin calea Akt/survivin
Ang-2 are funcție agonistă.
Fenomenul de up-regulation al Ang-2 joacă un rol critic în pierderea pericitelor în retina diabetică.
Ang-2 facilitează răspunsul celulelor endoteliale la stimulii inflamatori.
Ang-2 reglează diferențial angiogeneza prin semnalizarea Tie2 și a integrinelor.
Țintirea duală a Ang-2 și a VEGF-A inhibă angiogeneza, creșterea tumorilor și metastazele și favorizează maturarea vasculară.
Valorile Ang-2 au fost crescute în probele vitroase ale pacienților cu nAMD, DR, PDR și RVO.
Blocarea Ang-2 optimizează inflamația neurologică autoimună prin inhibarea recrutării leucocitelor în SNC într-un model de scleroză multiplă la șobolani.
Valorile glicemice crescute în prezența leziunilor retiniene exacerbează gravitatea leziunilor vasculare prin propria reglare pozitivă a Ang-2 și eliberarea într-o buclă de feedback pozitivă.
AMD, degenerescență maculară asociată vârstei; Ang, angiopoietină; SNC, sistem nervos central; DR, retinopatie diabetică; nAMD, degenerescență maculară asociată vârstei forma neovasculară; PDR, retinopatie diabetică proliferativă; RVO, ocluzie venoasă retiniană; Tie, tirozin kinază cu domenii asemănătoare imunoglobulinei; VEGF, factor de creștere endotelial vascular; VEGFR, receptor al factorului de creștere endotelial vascular; VE-PTP, proteina endotelială vasculară tirozin fosfatază.
1.Saharinen P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017.;16:635.–61.
2.Felcht M, et al. J Clin Invest. 2012.;122:1991.–2005.
3.Hakanpaa L, et al. Nat Commun. 2015.;30;6:5962.
4.Regula JT, et al. EMBO Mol Med. 2016.;8:1265.–88.
5.Penn JS, et al. Prog Retin Eye Res. 2008.;27:331.–71.
6.Souma T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018.;115:1298.–303.
7.Huang H, et al. Nat Rev Cancer. 2010.;10:575.–85.
8.Davis S, et al. Cell. 1996.;87:1161.–9.
9.Maisonpierre PC, et al. Science. 1997.;277:55.–60.
10.Asahara, T, et al. Circ Res. 1998.;83:233.–40.
11.Yu X, Ye F. Cell. 2020.;9:457
12.Holash J, et al. Science. 1999.;284:1994.–8.
13.Li P, et al. Int J Clin Exp Pathol. 2015.;8:660.–4.
14.Helfrich i, et al. Clin Cancer Res. 2009.;15:1384.–92.
15.Choi GH, et al. World J Gastroenerol. 2021.;27:4453.–67.
16.Xu Y, et al. Medicine. 2017.;96:e8063
17.Munakata S, et al. J Gastrointest Cancer. 2021.;52:237.–42.
18.Kim I, et al. Circ Res. 2000.;86:24.–9.
19.Gale NW, et al. Dev Cell. 2002.;3:411.–23.
20.Hammes HP, et al. Diabetes. 2004.;53:1104.–10.
21.Fiedler U, et al. Nat Med. 2006.;12:235.–39.
22.Kienast Y, et al. Clin Cancer Res. 2013.;19:6730.–40.
23.Li Z, et al. J Clin Invest. 2020.;130:1977.–90.
24.Chatterjee A, et al. Int J Mol Sci. 2020.;21:3713.
Semnalizarea Ang-1–Tie2 favorizează stabilitatea vasculară prin menținerea homeostaziei, în timp ce semnalizarea Ang-2–Tie2 declanșează instabilitatea vasculară, ale cărei caracteristici sunt exudația vasculară, inflamația și neovascularizația.1
EMD și DMLVn sunt boli multifactoriale ce implică numeroase căi de semnalizare ce contribuie la instabilitatea vasculară2. Urmăriți materialele video pentru a descoperi cum acționează Ang-2 și VEGF împreună pentru a favoriza afecțiunile vasculare coroidale și retiniene.
Rolul Ang-2 și VEGF în EMD
Rolul Ang-2 și VEGF în DMLVn
În condiții de stres celular (respectiv, în boli precum EMD și DMLVn), switch-ul angiogenic cauzează o creștere a valorii Ang-2 și VEGF și astfel semnalele angiogene și inflamatorii sunt amplificate.1
Reprezentare grafică a procesului angiogenic în condiții de stres ce conduce la instabilitate vasculară
Valorile crescute ale Ang-2 inhibă Tie2, ceea ce:
Valorile crescute ale VEGF:
Inhibarea Tie2 de către Ang-2 reglează, de asemenea, semnalizarea imună și cauzează:
Ang-1 și Ang-2 se leagă de Tie2 cu diferite efecte asociate asupra căilor de semnalizare.1
Când sistemul vascular este sănătos, semnalizarea Ang-1–Tie2 menține în mod activ homeostazia vasculară și servește ca o frână moleculară importantă împotriva instabilității vasculare.
Tie2 favorizează activ integritatea celulelor endoteliale și garantează astfel stabilitatea vasculară.
Activarea ABIN2 mediată de Tie2 protejează celulele endoteliale prin inactivarea factorului de transcripție NF-κB regulator transcripțional al răspunsurilor inflamatorii în celulele endoteliale și al transmigrării în țesuturile înconjurătoare
Fosforilarea Tie2 indusă de Ang-1 are ca rezultat activarea AKT. Semnalizarea AKT activează căile de promovare a supraviețuirii, cum ar fi eNOS.
Fosforilarea FOXO1 împiedică translocarea acestuia în nucleu, reducând expresia genelor sale țintă
Inhibarea Tie2 de către Ang-2 amplifică efectele VEGF și determină alte efecte independente de VEGF.
Împreună, Ang-2 și VEGF acționează sinergic pentru a favoriza instabilitatea vasculară.
În condiții patologice, legarea Ang-2-Tie2 inhibă Tie2,permițând activarea căii FOXO1. Acest lucru are ca rezultat inhibarea semnalizării de supraviețuire și promovarea instabilității vasculare.
Ang-2 interacționează, de asemenea, cu calea de semnalizare VEGF, amplificând pierderea vasculară și neovascularizarea pentru a favoriza și mai mult instabilitatea vasculară
NF-kB conduce expresia citokinelor proinflamatorii și a moleculelor de adeziune ( adică ICAM1 și VCAM1) și sensibilizează endoteliul pentru adeziunea și transmigrarea leucocitelor induse de TNF-α în țesuturile din jur
Inhibarea Tie2 defosforilează și activează FOXO1, care se translocă în nucleu și crește expresia genelor țintă:
Translocarea nucleară FOXO1 și fenomenul de up-regulation a expresiei Ang-2 determină o buclă de feedback pozitiv a producției de Ang-2 și inhibarea Tie2.
Efectele semnalizării Ang-2 asupra celulelor endoteliale sunt dependente de context și mediate de mai mulți factori, inclusiv expresia receptorilor și modulatorilor și nivelurile liganzilor 1,2,8-13
Efectele semnalizării Ang-2-Tie2 diferă în funcție de prezența sau absența VEGF, rezultând în promovarea integrității celulelor endoteliale sau a angiogenezei și a instabilității vasculare.
VEGF este esențial pentru integritatea celulelor endoteliale. Când VEGF este suprimat în condiții experimentale, semnalizarea Ang-2-Tie2 promovează moartea celulelor endoteliale și regresia vaselor.
În condiții patologice în care Ang-2 și VEGF sunt suprareglate, nivelurile ridicate de VEGF modulează efectele Ang-2. Prin urmare, Ang-2 și VEGF acționează sinergic pentru a promova instabilitatea vasculară și angiogeneza.
Valorile expresiei Tie2 comparate cu receptorii de integrine din celulele endoteliale influențează efectul semnalizării Ang-2 prin statusul de fosforilare al FAK, o proteină adaptoare de integrină ce are funcție de barieră.
În absența Tie2, Ang-2 se leagă direct de integrine. Acest lucru favorizează migrarea celulelor endoteliale și formarea de noi vase.
Când Tie2 este prezentă, Ang-2 se leagă de Tie2 și favorizează includerea integrinelor.fv
Integrinele incluse sunt procesate în compartimentele intracelulare, iar scopul lor este de a fi reutilizate sau degradate. Rezultatul este instabilitatea vasculară.
În condiții normale, Tie1 și Tie2 formează un complex și favorizează funcția de agonist a Ang-2 pentru Tie2. Acest lucru activează Tie2 și cauzează aceleași efecte de semnalizare în cascadă ca și semnalizarea Ang-1–Tie2.
În condiții inflamatorii, Tie1 nu este activă din cauza clivajului ectodomeniului, prevenind astfel formarea complexului Tie1–Tie2. Inactivarea Tie1 favorizează funcția de antagonist a Tie2 pentru Ang-2.
VE-PTP setează pragul de reactivitate al Tie2 pentru Ang-1 și Ang-2. În absența VE-PTP (cum ar fi în celule endoteliale limfatice în care nu este exprimat), Ang-2 acționează ca agonist al Tie2 și, prin urmare, provoacă activareaTie2.
În prezența VE-PTP (precum în celule endoteliale vasculare în care este exprimat în mare măsură), Ang-2 prezintă o afinitate scăzută pentru Tie2 și acționează ca antagonist al Tie2, cauzând astfel inhibarea Tie2.
ABIN2, inhibitor ce se leagă de A20 pentru activarea NF-κB-2; Ang, angiopoietină; EMD, edem macular diabetic; eNOS, nitric oxid sintetază endotelială; FAK, kinază de adeziune focală; FOXO1, factor de transcripție O1; ICAM1, moleculă de adeziune intracelulară 1; DMLVn, degenerescență maculară legată de vârstă formă neovasculară; NF-κB, factor nuclear κB; OVR, ocluzie venoasă retiniană; Tie, tirozin kinază cu domenii asemănătoare imunoglobulinei; TNF-α, factor de necroză tumorală alfa; VCAM1, moleculă de adeziune celulară vasculară 1; VEGF, factor de creștere a endoteliului vascular; VEGFR, receptor al factorului de creștere a endoteliu vascular; VE-PTP, proteina endotelială vasculară tirozin fosfatază.
1.Saharinen P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017.;16:635.–61.
2.Joussen AM, et al. Eye. 2021.;35:1305.–16.
3.Klaassen I, et al. Prog Retin Eye Res. 2013.;34:19.–48.
4.Bolinger MT, et al. Int J Mol Sci. 2016.;17:1498.
5.Fiedler U, Augustin HG. Trends Immunol. 2006.;27:552.–8.
6.Augustin HG, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009.;10:165.–77.
7.Akwii RG, et al. Cell. 2019.;8:E471
8.Lobov IB, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002.;99:11205.–10.
9.Felcht M, et al. J Clin Invest. 2012.;122:1991.–2005.
10.Thomas M, et al. J Biol Chem. 2010.;285:23842.–9.
11.Korhonen EA, et al. J Clin Invest. 2016.;126:3495.–510.
12.Kim M, et al. J Clin Invest. 2016.;126:3511.–25.
13.Souma T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018.;115:1298.–303.
Resurse descărcabile pentru aprofundarea informațiilor medicale despre Vabysmo